前言：

從小到大，我們身邊或多或少都有親朋好友患上痛風。在半夜突然急性發作時，關節猶如火山噴發般劇烈炙痛。

這樣的痛苦，世間很少有動物能與人類相通。

因為自然狀態下，幾乎只有人類才會患上痛風。

究其原因，還真的與進化有關。

 

痛風（metabolic arthritis）本質上是血液中尿酸過高，在關節結晶，形成的周期性發作的刺激性關節炎。

人類之所以容易患上痛風，正是源于尿酸代謝的特殊。

尿酸（uric acid）是一種特殊的含氮物質——嘌呤（Purine）的代謝產物。

 

01.含氮物質的代謝，可以追溯到生命誕生之初

含氮物質的代謝，可以追溯到生命誕生之初。

在過去長達30億年的時間，含氮物質的最終代謝產物變化不大。

生物內有多種含氮物質，主要來源于氨基酸和核酸（如DNA）。

其中氨基酸的代謝是最為簡單的，對于早期主要生活在水環境中的生物來說，只需要脫掉氨基，排出產生的氨氣就可以了。

 氨基酸脫氨過程 

其他含氮物質，大多也可以經過多個步驟轉化成氨氣排出。

其中來自核酸的嘌呤最為特殊。

它是特殊的雙環、雜環結構，含有4個氮原子。

它的化學性質比較穩定，通常處于強氧化劑、強酸、強堿條件下，結構才會發生改變。

因此在生物體內，嘌呤都必須先代謝為尿酸（uric acid）。

  嘌呤（Purine）到尿酸（uric acid）的生化過程  

對于早期生物來說，高尿酸帶來的尿酸結晶不僅會導致胞體損傷，還可能干擾核苷酸代謝平衡。再加上其它各種各樣的演化壓力，最終早期生物多次獨立起源發展出了尿酸酶（uricase），從而有了進一步代謝尿酸的能力。

尿酸酶催化下，尿酸代謝為尿囊素

尿酸被代謝為尿囊素（allantoin）后，易溶于水，不僅容易直接排出體外，也可以進一步代謝成尿素或氨氣排出體外[1]。

尿囊素代謝為尿素/氨的過程

4億年前，當我們的祖先還是早期魚類時，便是這樣的代謝方式：

幾乎身體內的所有含氮物質，都可以轉化成氨氣，主要通過鰓排出體外。

除此之外，早期的多細胞動物進化出了腎管/腎臟為中心的泌尿系統，來調節體內離子平衡。

 

02.登陸轉折：代謝系統的適應性變革

然而，隨著3.6億年，肉鰭魚登陸，一切都發生了變化。

早期硬骨魚發展出了一個特殊的氣囊，里面擁有毛細血管，可以交換氧氣。因此同時具有輔助呼吸和調節浮力，提供升降作用的能力。

肉鰭魚這一支登上陸地后，把早期的氣囊演化成了后來的肺[2]。而留在水里的硬骨魚發展出輻鰭魚以后，最終把氣囊演化成了特化的魚鰾，專一提供浮力的調節。

隨著肉鰭魚發展成四足動物，鰓徹底消失，動物無法再通過鰓代謝氨氣。

氨氣的高毒性，迫使動物不得不通過其它方式代謝含氮廢物。

早期動物進化出來的肝臟、腎臟，在此時發揮了關鍵作用。

經過不斷地淘汰迭代，動物演化出了尿素循環（urea cycle），把氨氣代謝為尿素。

從氨氣（左上）到尿素（左下），會經歷一個復雜的代謝循環過程

尿素溶于水，可以通過泌尿系統排出體外。

 

而嘌呤代謝的過程中，產生氨氣之前，本身就會產生尿囊素、尿素等溶于水的物質，因此無需再經過尿素循環。

所以，四足動物雖然逐漸脫離了水環境，但含氮廢物的代謝和排泄方式決定了，它們需要依賴大量的飲水。

隨著繁殖過程徹底脫離水環境的羊膜動物出現，3.2億年前，它們的后裔出現了兩個方向的演化：

♦ 合弓綱：先發展出類哺乳動物，后發展出現代哺乳動物。

♦ 蜥形綱：現今的爬行類、鳥類，以及古生物學史上的恐龍，都源于此類。

合弓綱適應較為濕潤環境，氨基酸和嘌呤最終都代謝為尿素，通過攝入足夠多的水來排出體外。

絕大多數蜥形綱不僅直接排除尿酸，甚至還把尿素也轉化成了尿酸，并最終以晶體形式排出體外，節約水適應干旱環境。

 

03.物種博弈：代謝差異與 “龍獸爭霸” 興衰

這樣的代謝差異，以及地球氣候的交替變化，直接決定了【龍獸爭霸】的王朝興衰。

2.98億年前，隨著石炭紀因雨林崩潰事件而結束，二疊紀開啟。

 

高度依賴水環境的兩棲動物遭到重創，但此時氣候依舊較為濕潤，給合弓綱的大繁榮創造了條件[3]。

2019年1月，利胖登上了科學雜志的封面的早期合弓綱動物

2.51億年前，發生了五次大滅絕事件中最嚴重的二疊紀末期大滅絕事件，合弓綱和早期植被（蕨類）都遭到重創。

 

隨著三疊紀開啟，因為植被的缺少，整個地球都表現出干燥、炎熱、低氧的狀態，甚至赤道附近一度缺少生命蹤跡，被稱為“死亡帶”[4]。

干燥、炎熱的環境讓我們的獸類祖先在排泄上的更高需求量，成為了致命的缺點，從而導致了物種的大衰退。

 

大多數蜥形綱，則因為排泄尿酸晶體需水量很少，從而在干燥的三疊紀，得到了繁榮發展。

雖然到侏羅紀以后，氣候再次濕潤了起來，恐龍王朝已經取得了主宰地位。

時間來到6600萬年前，一顆小行星結束了白堊紀，也結束了經歷近2億年前的恐龍王朝。

恐龍滅絕后，獸族才再次崛起。

完全胎生的真獸起源于1.6億年前，以中華侏羅獸為代表。

哺乳動物祖先從卵生演化為胎生，其實也和尿素代謝方式有關。

合弓綱動物的卵在孵化的過程中，尿素濃度也會隨著胚胎生長發育的過程，不斷代謝積累。

達到一定的濃度，這些幼崽就只剩下了兩個選擇：

 

要么留在蛋中的被尿素毒死，要么破殼而出，作為“早產兒”迎接惡劣的環境。

經過長期的演化，最終發展出了胎生的方式，來提升后代的存活率。

從3.6億年前的早期四足動物開始，一直到哺乳動物崛起，這一支的嘌呤代謝都以尿素為主，可以說相當的保守。

 

04.人類基因突變：尿酸酶基因的失活

早期靈長類同樣如此。

然而2000萬年前左右開始的基因突變，卻改變了早期類人猿的嘌呤代謝方式。

我們祖先的尿酸酶（uricase）基因發生了多個點突變（已鑒定3種）和插入/缺失事件，使其成為偽基因，失去了編碼蛋白質的功能[5] [6]。

人類祖先與食肉目（共屬北方真獸高目）分野后，尿酸酶逐漸減弱，直到最終消失（灰色部分，類人猿幾次關鍵突變）

由于這一時期的類人猿生活在果實豐富、低鹽的環境中，高尿酸血癥可能帶來糖脂轉化、抗氧化的存活優勢[7]。

或者由于奠基者效應等遺傳效應，都使得后來的類人猿沒有尿酸酶。

遺傳漂變與奠基者效應

雖然類人猿的血尿酸（3~4 mg/dL）比其它哺乳動物更高（1~2mg/dL），但由于早期類人猿嘌呤攝入少，血液中尿酸含量并沒有超出健康范圍，所以野生非人猿類幾乎不見痛風病例。

然而隨著人類這一支逐漸崛起后，飲食發生了截然不同的變化。

使得幾乎只有人類才會痛風。

狩獵能力提升，高蛋白、高嘌呤的攝入，是人類演化的關鍵，但也帶來了痛風的后果。

至少從智人開始，就可能已經有了痛風。

但由于腳趾、手指等關節化石往往不完整，發現典型痛風并不容易。 

 

♦ 隨著古典文明的出現，貴族出現典型的高嘌呤飲食，4000~5000年前的古文明出現了痛風癥狀[8]。

♦ 到了現代，隨著各個地區發達程度的不同，嘌呤攝入的大量過剩，人類痛風率已經從極低概率發展到了1%~6%[9]。

 

健康成人血尿酸濃度男性范圍為3.5~7.2mg/dL，女性為2.6~6.0mg/dL[10]。

也就是說，即便對于健康男女來說，血尿酸濃度都已經是其它類人猿的2倍左右，更是比其它哺乳動物高3倍左右。男性更容易發生痛風，且越來越具有年輕化特征。

♦  6.8mg/dL是尿酸的溶解閾，超過這個濃度則開始結晶，一定概率逐漸出現輕度到重度痛風[11]。

♦ 長期超過10 mg/dL則高概率（30%）出現重度/慢性痛風，發生長期結節性組織破壞[12] [13]。

♦ 達到10~15 mg/dL范圍，已可能出現急性腎衰，可直接威脅生命[14]。

♦ >12 mg/dL通常作為「可能的危急/需要特別關注」的臨界值[15]。

 

說明：高尿酸≠痛風，但高尿酸會顯著增加痛風幾率。

也就是說，痛風病人的血尿酸濃度可以達到大多其它哺乳動物的3~10倍[16]。

而對于我們熟悉的貓狗來說，這個倍數則可以達到數十倍以上。

貓狗和我們有著9000萬年的親緣差距，它們的尿酸酶不僅具有功能，而且活性沒有怎么衰退，它們身體內的血尿酸濃度可以低至0.1mg/dL左右[17] [18]。

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