前言：

從小到大，我們身邊或多或少都有親朋好友患上痛風(fēng)。在半夜突然急性發(fā)作時，關(guān)節(jié)猶如火山噴發(fā)般劇烈炙痛。

這樣的痛苦，世間很少有動物能與人類相通。

因為自然狀態(tài)下，幾乎只有人類才會患上痛風(fēng)。

究其原因，還真的與進化有關(guān)。

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痛風(fēng)（metabolic arthritis）本質(zhì)上是血液中尿酸過高，在關(guān)節(jié)結(jié)晶，形成的周期性發(fā)作的刺激性關(guān)節(jié)炎。

人類之所以容易患上痛風(fēng)，正是源于尿酸代謝的特殊。

尿酸（uric acid）是一種特殊的含氮物質(zhì)——嘌呤（Purine）的代謝產(chǎn)物。

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01.含氮物質(zhì)的代謝，可以追溯到生命誕生之初

含氮物質(zhì)的代謝，可以追溯到生命誕生之初。

在過去長達30億年的時間，含氮物質(zhì)的最終代謝產(chǎn)物變化不大。

生物內(nèi)有多種含氮物質(zhì)，主要來源于氨基酸和核酸（如DNA）。

其中氨基酸的代謝是最為簡單的，對于早期主要生活在水環(huán)境中的生物來說，只需要脫掉氨基，排出產(chǎn)生的氨氣就可以了。

?氨基酸脫氨過程?

其他含氮物質(zhì)，大多也可以經(jīng)過多個步驟轉(zhuǎn)化成氨氣排出。

其中來自核酸的嘌呤最為特殊。

它是特殊的雙環(huán)、雜環(huán)結(jié)構(gòu)，含有4個氮原子。

它的化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，通常處于強氧化劑、強酸、強堿條件下，結(jié)構(gòu)才會發(fā)生改變。

因此在生物體內(nèi)，嘌呤都必須先代謝為尿酸（uric acid）。

? 嘌呤（Purine）到尿酸（uric acid）的生化過程??

對于早期生物來說，高尿酸帶來的尿酸結(jié)晶不僅會導(dǎo)致胞體損傷，還可能干擾核苷酸代謝平衡。再加上其它各種各樣的演化壓力，最終早期生物多次獨立起源發(fā)展出了尿酸酶（uricase），從而有了進一步代謝尿酸的能力。

尿酸酶催化下，尿酸代謝為尿囊素

尿酸被代謝為尿囊素（allantoin）后，易溶于水，不僅容易直接排出體外，也可以進一步代謝成尿素或氨氣排出體外[1]。

尿囊素代謝為尿素/氨的過程

4億年前，當(dāng)我們的祖先還是早期魚類時，便是這樣的代謝方式：

幾乎身體內(nèi)的所有含氮物質(zhì)，都可以轉(zhuǎn)化成氨氣，主要通過鰓排出體外。

除此之外，早期的多細胞動物進化出了腎管/腎臟為中心的泌尿系統(tǒng)，來調(diào)節(jié)體內(nèi)離子平衡。

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02.登陸轉(zhuǎn)折：代謝系統(tǒng)的適應(yīng)性變革

然而，隨著3.6億年，肉鰭魚登陸，一切都發(fā)生了變化。

早期硬骨魚發(fā)展出了一個特殊的氣囊，里面擁有毛細血管，可以交換氧氣。因此同時具有輔助呼吸和調(diào)節(jié)浮力，提供升降作用的能力。

肉鰭魚這一支登上陸地后，把早期的氣囊演化成了后來的肺[2]。而留在水里的硬骨魚發(fā)展出輻鰭魚以后，最終把氣囊演化成了特化的魚鰾，專一提供浮力的調(diào)節(jié)。

隨著肉鰭魚發(fā)展成四足動物，鰓徹底消失，動物無法再通過鰓代謝氨氣。

氨氣的高毒性，迫使動物不得不通過其它方式代謝含氮廢物。

早期動物進化出來的肝臟、腎臟，在此時發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

經(jīng)過不斷地淘汰迭代，動物演化出了尿素循環(huán)（urea cycle），把氨氣代謝為尿素。

從氨氣（左上）到尿素（左下），會經(jīng)歷一個復(fù)雜的代謝循環(huán)過程

尿素溶于水，可以通過泌尿系統(tǒng)排出體外。

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而嘌呤代謝的過程中，產(chǎn)生氨氣之前，本身就會產(chǎn)生尿囊素、尿素等溶于水的物質(zhì)，因此無需再經(jīng)過尿素循環(huán)。

所以，四足動物雖然逐漸脫離了水環(huán)境，但含氮廢物的代謝和排泄方式?jīng)Q定了，它們需要依賴大量的飲水。

隨著繁殖過程徹底脫離水環(huán)境的羊膜動物出現(xiàn)，3.2億年前，它們的后裔出現(xiàn)了兩個方向的演化：

? 合弓綱：先發(fā)展出類哺乳動物，后發(fā)展出現(xiàn)代哺乳動物。

? 蜥形綱：現(xiàn)今的爬行類、鳥類，以及古生物學(xué)史上的恐龍，都源于此類。

合弓綱適應(yīng)較為濕潤環(huán)境，氨基酸和嘌呤最終都代謝為尿素，通過攝入足夠多的水來排出體外。

絕大多數(shù)蜥形綱不僅直接排除尿酸，甚至還把尿素也轉(zhuǎn)化成了尿酸，并最終以晶體形式排出體外，節(jié)約水適應(yīng)干旱環(huán)境。

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03.物種博弈：代謝差異與 “龍獸爭霸” 興衰

這樣的代謝差異，以及地球氣候的交替變化，直接決定了【龍獸爭霸】的王朝興衰。

2.98億年前，隨著石炭紀(jì)因雨林崩潰事件而結(jié)束，二疊紀(jì)開啟。

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高度依賴水環(huán)境的兩棲動物遭到重創(chuàng)，但此時氣候依舊較為濕潤，給合弓綱的大繁榮創(chuàng)造了條件[3]。

2019年1月，利胖登上了科學(xué)雜志的封面的早期合弓綱動物

2.51億年前，發(fā)生了五次大滅絕事件中最嚴重的二疊紀(jì)末期大滅絕事件，合弓綱和早期植被（蕨類）都遭到重創(chuàng)。

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隨著三疊紀(jì)開啟，因為植被的缺少，整個地球都表現(xiàn)出干燥、炎熱、低氧的狀態(tài)，甚至赤道附近一度缺少生命蹤跡，被稱為“死亡帶”[4]。

干燥、炎熱的環(huán)境讓我們的獸類祖先在排泄上的更高需求量，成為了致命的缺點，從而導(dǎo)致了物種的大衰退。

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大多數(shù)蜥形綱，則因為排泄尿酸晶體需水量很少，從而在干燥的三疊紀(jì)，得到了繁榮發(fā)展。

雖然到侏羅紀(jì)以后，氣候再次濕潤了起來，恐龍王朝已經(jīng)取得了主宰地位。

時間來到6600萬年前，一顆小行星結(jié)束了白堊紀(jì)，也結(jié)束了經(jīng)歷近2億年前的恐龍王朝。

恐龍滅絕后，獸族才再次崛起。

完全胎生的真獸起源于1.6億年前，以中華侏羅獸為代表。

哺乳動物祖先從卵生演化為胎生，其實也和尿素代謝方式有關(guān)。

合弓綱動物的卵在孵化的過程中，尿素濃度也會隨著胚胎生長發(fā)育的過程，不斷代謝積累。

達到一定的濃度，這些幼崽就只剩下了兩個選擇：

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要么留在蛋中的被尿素毒死，要么破殼而出，作為“早產(chǎn)兒”迎接惡劣的環(huán)境。

經(jīng)過長期的演化，最終發(fā)展出了胎生的方式，來提升后代的存活率。

從3.6億年前的早期四足動物開始，一直到哺乳動物崛起，這一支的嘌呤代謝都以尿素為主，可以說相當(dāng)?shù)谋Ｊ亍?/font>

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04.人類基因突變：尿酸酶基因的失活

早期靈長類同樣如此。

然而2000萬年前左右開始的基因突變，卻改變了早期類人猿的嘌呤代謝方式。

我們祖先的尿酸酶（uricase）基因發(fā)生了多個點突變（已鑒定3種）和插入/缺失事件，使其成為偽基因，失去了編碼蛋白質(zhì)的功能[5] [6]。

人類祖先與食肉目（共屬北方真獸高目）分野后，尿酸酶逐漸減弱，直到最終消失（灰色部分，類人猿幾次關(guān)鍵突變）

由于這一時期的類人猿生活在果實豐富、低鹽的環(huán)境中，高尿酸血癥可能帶來糖脂轉(zhuǎn)化、抗氧化的存活優(yōu)勢[7]。

或者由于奠基者效應(yīng)等遺傳效應(yīng)，都使得后來的類人猿沒有尿酸酶。

遺傳漂變與奠基者效應(yīng)

雖然類人猿的血尿酸（3~4 mg/dL）比其它哺乳動物更高（1~2mg/dL），但由于早期類人猿嘌呤攝入少，血液中尿酸含量并沒有超出健康范圍，所以野生非人猿類幾乎不見痛風(fēng)病例。

然而隨著人類這一支逐漸崛起后，飲食發(fā)生了截然不同的變化。

使得幾乎只有人類才會痛風(fēng)。

狩獵能力提升，高蛋白、高嘌呤的攝入，是人類演化的關(guān)鍵，但也帶來了痛風(fēng)的后果。

至少從智人開始，就可能已經(jīng)有了痛風(fēng)。

但由于腳趾、手指等關(guān)節(jié)化石往往不完整，發(fā)現(xiàn)典型痛風(fēng)并不容易。?

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? 隨著古典文明的出現(xiàn)，貴族出現(xiàn)典型的高嘌呤飲食，4000~5000年前的古文明出現(xiàn)了痛風(fēng)癥狀[8]。

? 到了現(xiàn)代，隨著各個地區(qū)發(fā)達程度的不同，嘌呤攝入的大量過剩，人類痛風(fēng)率已經(jīng)從極低概率發(fā)展到了1%~6%[9]。

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健康成人血尿酸濃度男性范圍為3.5~7.2mg/dL，女性為2.6~6.0mg/dL[10]。

也就是說，即便對于健康男女來說，血尿酸濃度都已經(jīng)是其它類人猿的2倍左右，更是比其它哺乳動物高3倍左右。男性更容易發(fā)生痛風(fēng)，且越來越具有年輕化特征。

???6.8mg/dL是尿酸的溶解閾，超過這個濃度則開始結(jié)晶，一定概率逐漸出現(xiàn)輕度到重度痛風(fēng)[11]。

? 長期超過10 mg/dL則高概率（30%）出現(xiàn)重度/慢性痛風(fēng)，發(fā)生長期結(jié)節(jié)性組織破壞[12] [13]。

? 達到10~15 mg/dL范圍，已可能出現(xiàn)急性腎衰，可直接威脅生命[14]。

? >12 mg/dL通常作為「可能的危急/需要特別關(guān)注」的臨界值[15]。

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說明：高尿酸≠痛風(fēng)，但高尿酸會顯著增加痛風(fēng)幾率。

也就是說，痛風(fēng)病人的血尿酸濃度可以達到大多其它哺乳動物的3~10倍[16]。

而對于我們熟悉的貓狗來說，這個倍數(shù)則可以達到數(shù)十倍以上。

貓狗和我們有著9000萬年的親緣差距，它們的尿酸酶不僅具有功能，而且活性沒有怎么衰退，它們身體內(nèi)的血尿酸濃度可以低至0.1mg/dL左右[17] [18]。

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貨號	產(chǎn)品名稱
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RE3186H	Human?IL-6?ELISA Kit
RE3186HG	Human High Sensitivity?IL-6 ELISA?Kit
RE1060H	Human TNF-α ELISA Kit
RE1060HF	MF-Human TNF-α ELISA Kit
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RE1060MF	MF-Mouse?TNF-α ELISA Kit
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